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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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如何追踪隐秘在遗传病背后的突变基因?
(2013/11/27) 浏览人数: 733

遗传性疾病是指人基因组DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失,引起基因结构的改变,导致组成蛋白质的氨基酸发生改变,从而引发复杂遗传表型的一类疾病。它们具有遗传性、家族性、先天性和终生性。我们常见的几种疾病如:脱发、座疮、肥胖、神经纤维瘤、多毛症、胖骨肌萎缩症等,均属于遗传性疾病。由于基因改变在大部分情况下会累及多个器官,造成极其复杂的临床表现,因此,常常阻碍医师对遗传性疾病的正确诊断。

近年来,由于分子生物学技术的飞速发展,使我们对遗传性疾病的认识由细胞水平进入了分子水平,对众多遗传性疾病的发病机制有了新的认识,并发展出针对遗传性疾病突变基因的基因诊断手段。20095月发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上的一篇文章为我们追踪突变基因提供了一个很好的基因诊断思路。作者发现一种复杂综合征,包括癫瘸(epilepsy)、共济失调(ataxia)、感觉神经性耳聋(Sensorineural deafness)和肾小管疾病(tuhulopathy),同与一个叫KCNJ10K+通道突变有关。首先,作者收集到两个家族的5名患者,他们均有癫瘸、共济失调、中度性耳聋。生化检查有肾脏疾病,但是头部MRI未见明显异常。通过全基因组连锁分析和单体型重构等信息生物学方法,作者发现患者第1号染色体的一段区域发生异常。这段区域内含有31个基因,kcnj10基因就位于该区域内。通过基因测序发现,患者kcnj10基因的第194229G(鸟嘿吟)均突变成为c(胞嘧啶),从而使kcnj10基因编码的K+通道N7位的甘氨酸突变成精氨酸,65位的精氨酸突变成脯氨酸。之后,为了探寻这种突变是否会影响K十通道的功能,作者将这两个位点的突变体转染人体外细胞,发现突变的基因果然可以大大降低K+的内向电流。最后,为了进一步明确kcnj10基因在体内的作用,作者详细研究了kcnj10基因剔除小鼠,在这种小鼠上亦发现癫瘸、共济失调、肾脏疾病等表型。因此,作者得出结论,将癫瘸、共济失调、感觉神经性耳聋和肾小管疾病称之为EAST四联症,是源于kcnj10基因的突变。

这篇文章十分精彩,它为我们诊断遗传性疾病提供了一个严谨而且清晰的思路,值得我们在诊断遗传性疾病时学习和借鉴。然而,作者在文中对kcnj10基因突变引发癫瘸的观点却引起了我们的注意。在脑内,KCNJ10只表达在星型和少突胶质细胞上,少突胶质细胞可形成髓鞘包裹轴突。正常情况下胶质细胞通过KCNJ10转运胞外多余的K+到胞内,具有空间缓冲作用。因此作者认为,基因突变使胶质细胞空间缓冲作用消失,胞外K+堆积,使神经元静息膜电位闽值降低,造成神经元兴奋性增高,从而引发癫瘸。这种解释表面上合情合理,但是却忽视了基因在发育时的作用。

我们知道,基因突变一般来自先天,即从受精卵就开始。那么突变基因是否会影响早期发育期胶质细胞的生长呢?如果是,细胞的发育就会出现缺陷,这时胶质细胞上K+通道的不正常也就是理所当然的事情,即所谓:“皮之不存,毛将焉附?”如果少突胶质细胞发育缺陷,就会引起髓鞘形成障碍,造成轴突脱髓鞘,这是临床上发生癫瘸的最常见的原因之一。当然,可以通过从功能学上检测神经传导速度、从形态学上进行MRI和脑活检来判断患者的髓鞘是否正常。通过查阅文献,我们发现:KCNJIO对少突胶质细胞的发育影响重大,该基因缺失会造成少突胶质细胞凋亡增加,髓鞘形成障碍及轴突包裹异常等。

基于此,我们得出两个观点:第一, kcnj10基因对少突胶质细胞发育的影响至关重要;第二, kcnj10基因突变造成的轴突脱髓鞘可能是导致癫瘸发生的重要原因。我们将此观点总结成文并投向《N Engl J Med,很快被杂志社认可,并于200986日发表,同期作者对我们提出的问题还做了详细的回复:他们认为:基因突变患者和基因剔除小鼠的表型可能存在一定的差异;通过MRI和神经传导速度的检测未见明显异常,他们推测患者的髓鞘可能正常,但未提供脑活检的直接证据,因此,这个结果仍待商榷。

通过仔细研读这篇文章,使我们有了很大的收获。遗传性疾病的诊断是一个从整体到分子,又从分子回归到整体的过程。我们西京医院有极其丰富的病源,常常可以遇到家族性多系统复杂的综合征,他们是否也与基因突变有关呢?如果能按照这篇文章,将临床的资料指标和科研的技术方法紧密结合,就可从纷繁复杂的病症表面,追踪到隐秘在疾病背后真正的突变基因。同时我们在借鉴学习他人成果时,绝不应被动地全盘接受,而应做到勤于思考、善于学习、大处着“智”、小处着“心”,这不仅是我们做好临床、科研工作的基础,更是迈向国际权威期刊的前提。

作者:史明,赵钢

出处:《医学争鸣》 201002

 

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