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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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非综合征性先天缺牙相关基因的研究进展
(2014/6/4) 浏览人数: 483
   

先天缺牙是牙胚在形成过程中未能发育和未形成牙齿的先天性异常,或是发生在牙胚发育早期,即牙蕾形成期的先天性异常先天缺牙常发生在侧切牙第二前磨牙和第三磨牙按缺牙的数量可分为个别牙缺失多数牙缺失和先天无牙症先天缺失6 颗以下的为个别牙缺失,先天缺失6 颗及6 颗以上(不计第三恒磨牙)者为多数牙缺失,而全口完全先天无牙则为先天无牙症根据是否伴发症状,先天缺牙又常被划分为1)综合征性先天缺牙:先天缺牙并伴随全身其他器官系统的发育异常,临床上较常见的伴发疾病有单纯性唇腭裂,少汗性外胚叶发育不全,角膜虹膜中胚层发育障碍,witkop -甲综合征等;2)非综合征性先天缺牙(单纯性先天缺牙):仅有牙齿的先天缺失

先天缺牙既有家族遗传史的,也有散发的,表现为常染色体显性遗传隐性遗传或X-连锁遗传等与非综合征性先天缺牙有关的基因有配对盒基因(paired box genepax-9肌节同源盒基因(muscle segment homeobox genemsx-1轴抑制基因(axis inhibitoraxin-2和外胚叶发育不全综合征基因(ectodermal dysplasiaeda

1 配对盒基因-9

人类pax-9 基因位于染色体14q12q13,其mRNA 长度为1 630 bp,由4 个外显子构成外显子1 为非转录区外显子234 为编码区,编码341 个氨基酸,其中第4131 位氨基酸为pax-9 基因DNA 结合域,位于第2 个外显子内的这个序列高度保守,是pax-9 基因的重要功能域,具有和某些基因启动子的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能,其在胚胎的发育过程中对多种组织器官的发育起重要的调控作用纯合子pax-9 基因缺陷小鼠于出生后不久很快死亡,这些小鼠存在全部牙缺失以及一系列颌面部发育缺陷,其牙胚发育断于蕾状期pax-9 基因是牙发育到蕾状期后能继续发育所必需

自从报道人类pax-9 基因突变导致牙缺失以来,目前国内外共报道了20 种和先天缺牙有关的pax-9 基因突变型以往发现,pax-9 基因突变主要位于外显子2;近来发现,外显子134上位点的突变导致多数牙缺失以上研究中的基因型均对应出现先天性多数牙缺失的表现型,这些患者的恒牙多数缺失,缺失牙的牙位涉及切牙前磨牙和磨牙,部分患者的乳牙也有所受累,而且受累的主要是乳磨牙这些研究结果都证明,pax-9 基因突变与先天性缺牙密切相关

2 肌节同源盒基因-1

人类msx-1 基因位于染色体4p16.1 上,全长1 713 bp,包含2 个外显子,所编码的蛋白质为含297 个氨基酸的转录因子,在牙发育各个时期的诸多组织中表达,是成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteinBMP)信号传导网络中的重要调控分子纯合子msx-1基因缺失的小鼠颅面发育缺陷,磨牙牙胚的发育阻断于蕾状期[19]还有学者发现,msx-1 基因在牙胚外胚间充质中表达,其部分碱基的缺失可使BMP-4 和成纤维细胞生长因子-3 的表达受到抑制,而将bmp-4 加入msx-1 基因突变的牙培养液里,可恢复牙胚的发育在人类,msx-1 基因突变同样能引起少牙症

Vastardis等发现,人类4p16 位点上msx-1基因同源异型框序列发生G587C 错义突变,致使相应的氨基酸精氨酸(arginineArg196 脯氨酸改变,蛋白质的热稳定性降低,DNA 结合能力以及与其他转录因子的相互作用都受到影响,从而导致第二前磨牙和第三磨牙先天缺失

van denBoogaard等发现,msx-1基因的外显子1 上的序列发生C314A错义突变,导致氨基酸S105x 改变,引起牙缺失和口面裂Lidral等发现,msx-1 基因发生T182A的错义突变,致相应的第61位氨基酸由蛋氨酸(methionineMet)变为赖氨酸,可能干扰了Msx-1 和远端较小的同源异形盒(distallesshomeoboxDlx)聚合体的形成,进而引起牙发育障碍和先天缺失

Mostowska等发现,msx-1 基因发生的C581T的错义突变,导致相应的氨基酸A194V 发生改变譬如一患者有14 颗恒牙先天缺失,但没有乳牙的先天缺失,而且其家族中没有先天缺牙的情况;但该患者的父母有与患者相同的msx-1 基因突变,却没有牙齿缺失对于这种情况,研究者们认为,其一该家族的先天缺牙疾病不是完全显性的,其二这一现象可能支持关于少牙畸形是由多个基因突变导致的

袁林天等发现的与先天缺牙有关的msx-1基因上的3 个可能的单核苷酸多态性位点均位于外显子1 中,而且来自不同家系的3 名患者的基因在这3 个位点上同时出现杂合突变其中,G311A 的错义突变,导致对应的氨基酸由甘氨酸(glycineGly)变为天冬酰胺;C402A 的同义突变,导致对应的密码子由CCC 变为CCA,但仍编码脯氨酸;C458T 的错义突变,导致对应的氨基酸由丙氨酸(alanineAla)变为缬氨酸他们发现,3 个多数牙先天缺失患者的msx-1 基因突变位点相同,但缺牙的位置数目等临床表现却不尽相同对于这种现象,他们认为原因有三:1msx-1 不是先天缺牙的唯一致病基因,先天缺牙可能由多个基因突变引起;2)同一基因的不同位点,遗传方式可能不同;3)基因的突变是否影响蛋白质的功能,其功能可能还受到环境因素种族性别和分子调控网络等诸多因素的制约

也有学者认为msx-1 基因突变不仅与散发的先天缺牙有关,而且也与综合征性的先天缺牙有关,如先天缺牙和指甲发育不良等Witkop 综合征,先天缺牙伴发口面裂等畸形

3 轴抑制基因-2

msx-1 pax-9 基因外,先天缺牙还可能和axin-2 基因突变有关axin-2 基因表达产物是Wnt 信号转导系统的负性调控因子,而Wnt 信号转导系统在组织发育和肿瘤发生过程中起重要作用Lammi[25]发现的2 例位于axin-2 基因上的位点突变导致的非综合征性先天缺牙伴发结直肠癌的病例,证明了Wnt 信号通路与牙发育有关,同时也提示先天缺牙可能有伴发癌症的危险Mostowska等调查了一群已排除msx-1 pax-9基因突变的先天缺牙人群,发现了3 个位于axin-2 基因的异常位点:c.956+16A>Gc.1060-17C>Tc.2062C>T以上的研究表明,axin-2 基因异常所引起的表达产物的改变将导致异常激活或抑制Wnt 信号通路,从而对牙的发育产生影响,甚至导致肿瘤的发生

4 外胚叶发育不全综合征基因

研究显示,eda 基因突变会导致X 染色隐性遗传的X 连锁少汗性外胚叶发育不全(X- linkedhypohidrotic ectodermal dysplasiaXL-HED),男性患者表现为典型的汗腺发育异常毛发稀疏和牙发育不全三联征;而女性患者的症状较为多样,从轻微到严重均有XLHED 导致的缺牙属于综合征性先天缺牙,但是近来的研究显示,eda 基因突变也可导致非综合征性先天缺牙

eda 基因定位于Xq1213.1,其编码的蛋白质属于肿瘤坏死因子配体家族eda 基因极易发生突变,其碱基突变可分布于19 外显子以及内含子及其连接处,从而导致eda 基因编码的蛋白质功能改变eda 基因在小鼠牙的形态发育中起重要的调控作用一个家族由于eda 基因上的错义突变(p.Arg65Gly),导致其X 连锁非综合征性先天缺牙;一个家族由于eda 基因上的错义突变(p.Gln358Glu),导致其家族X 连锁非综合征性先天缺牙;一个家族由于eda 基因上的错义突变(p.Thr338Met),导致其X 连锁非综合征性先天缺牙Song[29]调查了15 个无家族相关的非综合征性先天缺牙的男性患者,发现了3 个位于eda基因的突变位点(p.Ala259Glup.Arg289Cysp.Arg334His从以上的研究可见,eda 基因突变不仅可以导致XLHED,也可导致X 连锁非综合征性先天缺牙,而且主要影响到男性家族成员

叶年嵩王晟综述赖文莉审校

四川大学华西口腔医院正畸科成都

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