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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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牙釉质和牙本质异常相关的系统性遗传病
(2014/6/26) 浏览人数: 1203
   

近年来, 国内外口腔医学界关于遗传病的研究日益增多, 但目前文献报道多局限于口腔局部的一些遗传性疾病, 如釉质形成缺陷症( amelogenesis imperfec-ta, AI)、牙本质形成缺陷( dentinogenesis imperfecta,DGI)、先天缺牙等。

截至200810月底, OMIM( onlinemendelian in-heritance inman)在线检索获367条关于牙齿异常的条目, 关于牙釉质发育异常的113, 牙本质异常的43, 牙齿形状异常的81, 在所有这些条目中, 单发于牙齿的只占其中很少一部分。也就是说, 很多遗传性牙齿疾患只是系统性遗传疾病的局部表现, 但遗憾的是, 目前一些口腔研究人对能够引起口腔发育异常的系统性遗传病还没有足够的认识, 关于这些综合征的描述尚不详细。

许多的牙齿发育异常, 即使是很微小的一些改变,也可能是某些综合征的局部表现, 牙齿的异常表现可以作为某些综合征的诊断标准, 或者其中一个辅助诊断标准。本文总结了一些与牙釉质和牙本质发育异常相关的系统性遗传病或综合征, 这些遗传病与骨、机体代谢、神经系统、眼、耳、皮肤等紧密相关。期望本文对相关的临床和科研人员有所帮助, 同时为了大家更好的理解, 本文列出了这些综合征的英文全名以及相应的OMIM, 以便于读者追踪查询。

1  和牙釉质形成缺陷相关的系统性疾病

1. 1  Tricho-dento-osseous综合征( OMIM, 190320)

Tricho-dento-osseous综合征( tricho-dento-osseoussyndrome, TDO)又称毛发-牙齿-骨综合征, 简称为TDO

TDO综合征可分为2型。在ITDO, 80%的病例出生时出现皱缩、粗糙和()卷曲的毛发或有色毛发, 其中一半的患者这些症状可以持续至婴儿期。90%TDO患者还表现出骨质的变化, 如长骨、颅顶、颅底、额骨及乳突的骨密度增高, 而窦的气腔形成减少; 骨龄延迟, 部分患者表现为下颌支短、下颌体长、下颌角较宽, 颅底较长。TDO综合征II型中的头发卷曲和牙齿改变与TDO-I型相同, 但釉质无明显着色;有的患者颅骨不仅骨密度增高, 而且变厚, 板障消失;额窦及乳突接近消失; 颅底增厚, 密度增高。IITDO患者有时伴有巨头畸形。

TDO综合征的牙齿特征: 釉质表现与成熟不全或发育不全型的釉质形成缺陷( AIHHT, OMIM104510) 近似, 但后者没有毛发和骨的改变。具体来讲, TDO患者的釉质薄而均匀, 表面呈小坑凹, 严重的甚至不形成釉质; 有时伴有釉质色泽的改变, 如呈黄褐色; 髓腔扩大, 根短且根尖孔开放; 出现长冠牙或牛牙症, 长冠牙的程度变化很大。乳牙和恒牙均可累及, 还有可能出现牙齿迟萌, 偶有恒牙阻生现象。在一些病例, 所有后牙表现出长冠牙而前牙表现出髓腔扩大。乳牙和恒牙均可受影响。孙正芸等曾报道了类似于TDO的一个常染色体显性遗传家系, 其临床特点为头发卷曲, 上下颌中切牙先天性缺失, 乳牙萌出时间延迟。

TDO综合征在临床和分子水平上都是一种独立的病症。为常染色体显性遗传, 致病基因已经定位于17q21. 3-q22染色体的DLX3gene基因突变。

1. 2  视锥视杆细胞营养不良( Cone-roddystrophy)伴牙釉质形成缺陷

视锥视杆细胞营养不良是具有临床与遗传异质性的一类遗传性视网膜疾病, 可分为静止型(如色盲)和进展型。多在20岁前发病, 中年发病者极为少见。有文献报道称在一个较大的阿拉伯近亲家庭中和科索沃2代家庭出现过视锥视杆细胞营养不良伴釉质形成缺陷( OMIM217080)。患者在最初几年出现畏光、水平性眼球震颤、中心视力下降, 在患病后接近10年时可出现亮光下无法看清楚(昼盲症)。视杆细胞营养不良的釉质特征为发育不良或钙化不全型AI, 或出现牙齿发育不良、呈黄或棕色、釉质几乎看不见。连锁分析显示, 染色体2q11可能与视锥视杆细胞营养不良伴釉质形成缺陷有关。

1. 3  Kohlsch™tter-TÊnz综合征

Kohlsch™tter-TÊnz综合征( OMIM226750) 是一种神经退行性疾病, 表现为癫痫、痉挛、共济失调和神经运动性退行性变。该病发作期12, 死亡可以发生于儿童期和成年期。该综合征伴钙化不全型AI, 牙齿呈黄色。有人推测杂合子可以表现为没有神经症状的釉质形成缺陷。其他的临床表现变异较多, 包括: 近视、心室扩大、小脑蚓部发育不良、皮肤干燥、宽大拇指或脚趾, 这些特征为常染色体隐性遗传特征。

1. 4  牙釉质形成缺陷伴随肾脏疾病

釉质形成缺陷伴随肾钙质沉着( nephrocalcino-sis), 又称McGibbon综合征( OMIM204690), 较罕见,不易确诊。患者双侧肾有钙质沉着, 但血钙正常, 肾功能损害程度不等, 可延迟至成年期, 儿童期肾脏出现典型的高回声区域。McGibbon综合征可出现于近亲或非近亲家庭。McGibbon综合征的釉质特征为发育不全型的薄釉质或釉质缺如, 髓腔内钙化、结石, 牙齿萌出延迟, 牙龈肥大。目前关于AI和肾钙质沉着的关系还不明确,故有学者建议, 在条件许可的情况下应对AI患者进行肾脏超声检测, 排除这种罕见的综合征或其他类型的AISuda等对一个同时出现成熟不全型和肾部症状的患者基因检测发现MSX2(HOX8)出现错义突变, 但仍不能肯定该基因与本病的关系。

1. 5  其他I型佝偻病, 或称维生素D依赖型

佝偻病( VD-DRI, OMIM264700)是一种常染色体隐性遗传病, 与位于12q13. 1-q13. 31-A-羟化酶( hydroxylase)基因突变有关, 直接导致1, 25-( OH)2维生素D3水平的下降。患者表现出生长缓慢、肌张力减退、佝偻骨, 其釉质表现为釉质发育不良。有些患者恒牙牙釉质呈黄-棕色, 并患有牙周病。牙科X线诊断显示其牙髓腔呈大四角形, 而牙根较短, 牙釉质和牙本质均可累及。

维生素D受体基因( 12q12-q14)突变可引起II型佝偻病, 或称为抗维生素D佝偻病( VDDRII, OMIM277440)。该病患者外周血中的1, 25-( OH)2 D3增加, 多有全秃。由于1, 25-( OH)2 D3调节人类牙冠发育的不同阶段, 是影响牙齿的特异性基因, 故可导致釉质形成缺陷。

自身免疫性多腺体综合征( autoimmune polyglan-dular syndromes, APS)APS特征为多种内分泌激素不足。IAPS, 又称自身免疫病APECED( autoim-mune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystro-phy, OMIM240300) Whitaker综合征, 是一种常染色体隐性遗传病, 特征为慢性皮肤黏膜念珠菌病、多发性自身免疫性内分泌病(甲状旁腺机能减退, 肾上腺皮质功能障碍, I型糖尿病)和外胚层异常(白癜风、秃发、釉质发育异常), 该病初始于儿童期。APECED是由于定位于21q22. 3AIRE( autoimmune regula-tor) 基因突变所致, 75%的患者恒牙出现釉质发育不全。釉质发育不全是APECED最早出现的症状, 因此口腔检查可以辅助诊断APECED

OMIM还收录了另外一些和釉质异常相关的综合征, 如眼--骨发育不良( oculodentoosseousdysplas-ia, ODOD, OMIM257850)Pfeiffer-Palm-Teller综合征( OMIM 261560)Rubinstein-Taybi 综合征( OMIM180849)MorquioA综合征(OMIM253000)、关节挛缩和外胚层发育不良( Arthrogryposis andectodermal dys-plasia, OMIM601701)等数十种可以出现异常釉质表现的综合征。

2  系统性遗传病与牙本质形成缺陷

2. 1  骨形成不全( osteogenesisimperfecta, OI)

骨形成不全又称成骨不全, 或脆骨病( brittlebonedisease)。本病可分为先天型和迟发型2种。先天型在出生时已有明显的各种病变, 如骨质脆性高, 可出现死胎或新生儿死亡。迟发型则在出生后不同时期发病, 其特征也为骨质脆弱、易骨折, 骨折后愈合速度正常, 并形成过多的骨痂, 似骨肉瘤。其它特征包括蓝色巩膜、听力受损、关节韧带松弛以及毛细血管出血等症状。

常染色体显性遗传的骨形成不全的基因突变主要是COL1A1( 17q21)COL1A2( 7q21. 1), 它们编码I型胶原的2条链。由于胶原是牙本质基质中最重要的基质蛋白之一, OI通常伴有不同程度的牙本质发育异常, 胶原基因突变所致的牙本质形成缺陷( dentinogen-esis imperfecta, DGI )Shield归类为DGI-I型。根据临床和X线特征OI又可以分为几类, 不同类型OIDGI发病率差异大。有些OI无牙齿发育异常;有些OI表现出28%80%不等的DGI发病率, 有人认为多数成骨不全伴发DGI, 因此可以把牙齿异常症状作为成骨不全相关性骨折的早期诊断指标之一;也有部分患者牙齿外观没有改变, X线和组织学检查有所改变, 这也是为什么OI患者中DGI诊断率低的原因之一。

成骨不全的主要口腔症状有颌骨的皮质骨变薄,灰或棕色的牙齿、牙本质和釉质发育不全, 易发生釉质折裂及早期丧失, 牙冠小, 牙根短, 牙髓腔常闭塞。这些表现在乳牙列与恒牙列不同, 甚至在同一牙列的不同牙齿上表现也不同, 这些表征的差异和基因突变无明显关联。牙齿颜色和磨损的改变在恒牙列轻于乳牙列。X线特征包括冠根交界处变得狭窄, 由于继发性的牙本质增多, 髓腔出现进行性的闭塞, 牙根较正常变薄变短。其它牙齿的改变包括: 牙冠出现横向条纹的着色, 牙冠呈半透明, 牙齿异位萌出或者恒牙阻生, 或牙发育不全。在所有类型的OI, 经常可见III类错、前牙和后牙锁 、开。据报道目前有150余种COL1A1突变基因, 其中21种伴有DGI, 此外还有17COL1A2基因的突变和DGI相关。一些研究显示, 一些COL1A2基因突变可造成严重的骨骼发育异常, 但牙齿只表现出微小的异常, 提示与成骨细胞不同, 成牙本质细胞可以在很大程度上代偿该种基因缺陷。由于COL1A1, COL1A2DSPP基因突变有相似的牙齿表型, 因此有学者提出只有当基因突变引起DSPPI型胶原、II型胶原的相互作用时可导致表型的改变。

2. 2  Ehlerse-Danlos综合征( ehlerse-danlos syndrome,EDS, OMIM130050)

Ehlers-Danlos综合征, 亦名弹力过度性皮肤或皮肤弹性过度( cutishyperelastica), 为一种具有遗传倾向的结缔组织疾病()和胶原异常性疾病, 是以皮肤牵张和弹力过度、皮肤与血管脆性增加、关节活动过度为特征的。少数EDS可出现牙本质发育不良, VIICEDS患者存在ADAMTS2酶的基因突变, 该酶切割前胶原的N端前肽, 其编码基因的突变可引起多生牙、牙本质结构异常和牙根发育不良。

2. 3  Goldblatt综合征(OMIM184260)

该综合征罕见, 又称脊柱干骺发育不良( spondylo-metaphyseal dysplasia)伴牙本质形成缺陷。患者表现为关节松弛, DGIII型牙本质发育不良, 患者有时还表现为身材矮小、胸腔狭窄; 乳牙呈乳光状, 而恒牙几乎正常。其病理表现为I型胶原的合成减少,COL2A1基因出现单碱基替代, 可能与调节I型胶原基因表达的组织特异性调控机制有关。

2. 4  Schimke骨免疫发育不良( schimke immunoosse-ousdysplasia, SIOD, OMIM242900)

SIOD是一种常染色体隐性遗传疾病, 伴有脊柱骨骺发育不良、肾功能紊乱、T细胞免疫缺陷。其原因在于SMARCAL1 ( SWI/SNF related, matrix associated,actindependent regulator of chromatin1)的基因突变。该类患者可出现DGI类的牙齿表现, 如黄、灰色牙齿、球形牙冠、乳恒磨牙颈部显著缩窄, 髓腔变小或狭窄,牙釉质和牙本质的硬度均较正常低。

2. 5  高磷酸血症型

家族性类肿瘤钙质沉积综合征( hyperphosphatemic familial tumoral calcinosis, HFTC)HFTC( OMIM211900)是罕见的常染色体隐性遗传疾病, 表现为进行性皮肤和皮下钙盐增多, 伴有循环系统磷水平增加。该病的相关基因为GALNT3( 2q24-q31) ( OMIM601756), 该基因编码糖基转移酶( glyco-syltransferase, ppGalNacT3)GALNT3基因突变也与骨质增生-高磷酸盐血症综合征有关。最近研究显示, HFTC患者可出现定位于12p13. 3FGF23的隐性功能缺失, FGF23编码磷酸盐蛋白, 其基因显性获得性功能突变可引起常染色体显性低血磷佝偻病( auto-somal dominant hypopho-sphatemic rickets, ADHR,OMIM605380)GALNT3基因突变引起的HFTC有牙本质发育不良, 表现为短球状牙根, 髓石, 髓室部分闭塞。FGF23基因突变引起恒牙萌出延缓, 牙根变短。在这种情况下, 分子诊断可以有所帮助。

2. 6  家族性低血磷维生素D抗性佝偻病( familial hy-pophosphatemicvitaminD-resistant rickets)

家族性低血磷维生素D抗性佝偻病, 又称X连锁的显性低血磷症( X-linked dominant hypophos-phatemia, XLH)。临床表现为生长迟缓, 佝偻病和骨软化性骨疾病, 低血磷症, 肾功能在磷酸盐重吸收、维生素D代谢方面有缺陷。牙齿可出现发育异常, 患者通常有多发性牙周脓肿, 但这些患牙通常无龋损、创伤或其他的牙周疾病。放射线检查显示牙根发育不良, 髓腔增大。组织学检测显示为球形牙本质增多、前期牙本质增宽。感染可通过牙釉质和牙本质的裂隙在髓腔和牙周之间传播。XLHXp22. 2- p22. 1定位于磷酸调节内肽酶基因( phosphate-regulatingendopeptidasegene, PHEX)突变所致。

2. 7  Seckel综合征

Seckel 综合征即鸟头侏儒, ( SCKL1, OMIM210600)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病, 表现为出生后呈比例缩小的身高, 小头畸形伴精神发育迟滞, 可出现特征性的鸟样头颌面( birdheaded)畸形。产生该病的原因在于ATR基因( 3q22. 1-q24), 其它Seckel综合征相关基因定位于18p11-q11( SCKL2;OMIM: 606744)14q23( SCKL3; OMIM: 608664)Seckel综合征出现的牙齿异常包括部分牙齿缺失、牙本质发育不全、牙釉质发育不良、短根、全部和()半长冠牙。其他异常如: 偶见软腭裂、牙槽骨发育不良, 严重过小牙, 乳光牙, 无根牙等。

3  结束语

本文收集了可以伴随牙釉质或牙本质异常的系统性的遗传病, 整体来讲, 这些病的多数较为少见, 牙齿的表现是综合征的局部表现之一, 由于牙齿的异常表型变异较多, 口腔临床医生对这些疾病的准确识别和诊断存在一定的困难, 因此需要口腔临床医生结合患者整体的表现、必要的遗传学检查等全面考虑。只有通过对这些病的进一步认识, 才能借助发生于口腔的特殊表征来辅助诊断系统性的遗传性疾病。

作者:段小红

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