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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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牙周炎的遗传病因研究进展
(2014/7/15) 浏览人数: 1155
牙周炎是牙菌斑引起的牙周组织慢性炎症,造成牙龈组织和骨组织不可修复的一类疾病。致病菌作为始动因子,是引起牙周炎的主要原因,而宿主对致病菌的反应也是基本因素。有些人群口腔卫生不良,可以不发生牙周炎,而有些口腔卫生较好的人群的牙周组织却会被迅速而广泛地破坏; 有些牙周病患者在做龈上龈下菌斑清除的治疗后牙周恢复健康,而有些患者的牙周状态在做治疗后却并未有多大改善。因此,宿主本身对牙周炎的易感性,是影响牙周炎发生发展及愈后的一项重要因素。
由于牙周疾病的异质性、发病年龄的不同、严重程度的差别、细菌在个体之间的传播、是否由多种病原菌参于等原因,牙周炎作为一种多因素交叉影响的疾病,明确遗传因素在牙周炎发病过程中的作用显得较为困难。但近年来通过以下方面的研究,显示牙周炎有明显的遗传倾向: ( 1) 牙周炎的家族聚集性特征; ( 2) 牙周炎易感人群的相关基因研究;( 3) 某些遗传性疾病与牙周炎的相关性。
1 牙周炎的家族性和遗传方式
根据美国牙周病学会组织的牙周病分类法国际研讨会制定的相关标准,侵袭性牙周炎有显著的家族聚集性特征。在侵袭性牙周炎作为一种独立分类之前,青少年的重度牙周炎被认为是牙周病的一种独立分类。对某一家族的牙周状况研究显示,有青少年重度牙周炎史的人群的后代也容易患重度牙周炎,提示侵袭性牙周炎是以染色体显性遗传,并约有70%的外显率。van der Velden 等评估了印度尼西亚青少年的牙周状况,该研究对象均有不同程度的牙周炎,但无口腔护理史,研究发现轻度及重度的牙周炎与遗传有关。荷兰的一组流行病学调查显示被诊断为牙周炎的成年人有家族聚集性的特征。对患有牙周炎的成人双胞胎研究显示,同卵双生的双胞胎对牙周炎易感性的一致性大于异卵双生的双胞胎。 Michalowicz 等在调整吸烟等环境因素后,对年龄在40 岁左右的成年双胞胎作研究,结果发现38%~82% 双胞胎的牙周状态呈现一致性,在后期的研究中他又发现, 50%成人慢性牙周炎的表达与遗传相关。以上研究都表明宿主本身的遗传易感性与疾病的发生有一定程度的关系。
DiRienzo 等通过对伴放线放线杆菌的血清型、生物型和限制性片段多态性分析,表明伴放线放线杆菌可在家庭成员间传播。同一家族成员往往拥有相近的遗传、生活环境和相似的生活习惯。牙周炎的发病过程,是多种生物学因素共同作用,导致附着丧失等牙周炎症状的发生。遗传病学和外界环境的共同作用导致最终临床症状的表达,且这种作用不遵循孟德尔遗传法则。与牙周健康人群的后代相比,慢性牙周炎患者的后代在年龄低于15 岁时就呈现了较明显的牙周纤维破坏的状态。遗传基因在总体上影响牙周炎的临床表达,且家族聚集性这个特征在青少年牙周炎的发展过程中显得尤为明显,基因易感性可能是青少年牙周炎的一个主导病因。
2 牙周炎易感基因的多态性
目前对牙周炎遗传学方面的研究主要集中于牙周炎易感基因的多态性研究。这些易感基因可影响牙周炎的初始免疫、后天免疫反应和炎症过程,如影响IgG 免疫球蛋白、Fcγ 受体、HLA 抗原、细胞因子的表达; 这些基因也可导致牙周结缔组织破坏和骨质吸收,主要包括影响金属蛋白酶和维生素D 受体表达的基因。
2. 1 白细胞介素-1( interleukin-1, IL-1)
基因基因的多态性研究是近年来牙周炎遗传病因研究的最主要方面。IL-1 能促进骨质吸收,加重炎症反应。在一北欧人群中发现,与牙周健康和中轻度牙周炎个体比较,重度牙周炎个体携带IL-1 - 889和IL-1 + 3951 基因型的机率更高。在非吸烟人群中,含IL-1α + 4845 和IL-1β + 3954 的人群比不带此基因型的个体更易患重度牙周炎。IL-1 基因型被认为是侵袭性牙周炎的标记物。Parkhill等在对一群高加索人群的回顾性研究中发现, IL-1 基因型阳性( IL-1β + 3953 基因多态性纯合子) 患侵袭性牙周炎和局限型青少年牙周炎的概率分别是IL-1 基因型阴性人群的2.2 倍和2.6 倍。对该研究人群的吸烟者和非吸烟者再进行细化研究,发现在吸烟人群中,基因型阳性人群患侵袭性牙周炎的概率是基因型阴性人群的4.9 倍,而在不吸烟人群中,二者患侵袭性牙周炎的概率并无显著性差异。但是也有研究表明, IL-1 基因多态性与牙周炎的发生率无显著相关性。Rogers 等认为IL-1α -889 和IL-1β + 3951 基因型与慢性牙周炎、牙周炎的严重性和早期性牙周炎的发生率无直接联系。一项对照研究显示, IL-1α + 4845 和IL-1β + 3954 基因型与牙周炎的严重性和机体对牙周致病菌的抗体反应呈正相关,但这种关系在牙周炎患者和健康人群中都存在,且在二个人群中无区别。IL-1 基因型可能与牙周炎某一调整因素相关,但其本身不是牙周炎的一个危险因素。有学者在对一美国籍非洲人群做IL-1 多态性的检测发现, IL-1β + 3951 存在于所有的青少年局限性牙周炎患者和99% 的健康个体中。因此,单用IL-1 的基因多态性来做为牙周炎的一个检测或评估指标,是不科学的。
2. 2 VDR 基因
维生素D 参与骨代谢调节,与骨质疏松和系统性骨质流失密切相关。普遍认为,维生素D 受体基因在骨质丢失和牙周炎的发展过程中发挥了重要作用。目前关于VDR 的基因多态性主要集中于VDR基因外显子9 的Taq I 片段。研究发现,携带t 等位基因的个体患局限性侵袭性牙周炎的概率大大增加,VDR( 携带t 等位基因) 是慢性牙周炎的一项危险因素。Martelli等研究了慢性牙周炎、侵袭性牙周炎和健康个体的VDR 基因多态性,发现与tt 基因型相比,携带TT基因型的个体对慢性牙周炎更有易感性; 而与Tt 基因型相比,携带TT 基因型的个体更易患侵袭性牙周炎。而张立等研究发现,Tt 基因型在侵袭性牙周炎的检出率高于健康者,但二组间的差异无统计学意义。VDR Taq I 基因多态性的研究可能在牙周炎的早期预防、预治疗和种植前个体适应性的评估有重要作用。
2. 3 IgG Fc 段受体( Fcγ R) 基因
Fcγ R 是IgG Fc 段受体,主要表达于免疫细胞胞膜上,主要有三类,即Fcγ R I、Fcγ R II、Fcγ RIII。其中,Fcγ R IIIa 和Fcγ R IIIb 的基因多态性与牙周炎的易感性有关。Meisel 等对154 名慢性牙周炎患者的研究发现,携带Fcγ R IIIa-158V/V 基因型的个体牙槽骨被吸收的危险程度增加,认为牙槽骨丧失的程度与Fcγ R IIIa 基因型显著相关。Kobayashi 等[19 - 20]研究发现Fcγ R IIIa-158V 基因与慢性牙周炎的严重程度有关,且广泛型早发性牙周炎患者Fcγ R IIIbNA2 /NA2 基因型检出率高于健康对照组及成人牙周炎组,提示Fcγ R IIIb 可能是广泛型早发性牙周炎的易感基因; 同一研究中还发现Fcγ R IIIb NA2基因可能与成人牙周炎的复发有关。谢玉峰等对Medline 上近5 年Fcγ R IIIb 与牙周病关系的论文总结后,发现多数学者的研究认为Fcγ R IIIb-NA2 /NA2 等位基因是侵袭性牙周炎易感性的一项危险因素。
2. 4 肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor-α,TNF-α) 基因
Gailbraith 等对牙周炎患者和健康人群的TNF-α 三个双等位基因TNF-α( -238,-308,+252) 进行检测,发现三个基因型在二组人群的分布和牙周炎的严重程度无显著性差异,但口腔内多形核白细胞产生TNF-α 的量与基因型TNF-α - 308 的杂合基因T1、T2呈相关性。在其它有关TNF-α 的基因多态性研究中,并未有研究显示TNF-α 基因多态性与局限性侵袭性牙周炎、广泛性侵袭性牙周炎或健康对照组呈相关性。
2. 5 趋化肽( N-formyl-1-methionyl-1-leucyl-1 -phenylalanine, fMLP) 受体基因
白细胞的趋化作用可能与趋化肽受体密度的下降和中性粒细胞的缺陷有关。Gwinn 等研究发现fMLP 受体单核苷酸多态性与局限型侵袭性牙周炎显著相关。他们用PCR-SSCP 技术检测局限型侵袭性牙周炎患者及年龄和性别相匹配的健康对照组fMLP 相关基因序列,发现30 名局限型侵袭性牙周炎患者有29 名患者基因片断中有二个核苷酸呈一致性改变,而这一点在对照组中并未被发现。因此可以推断,相关基因的多态性会导致氨基酸的多样性,从而引起细胞中fMLP 受体的变化,影响G 蛋白的激活和配体结合。
以上所述表明,一些特定染色体的特定基因位点可能与牙周炎的易感性增加有关,某一基因的基因多态性可能与牙周炎的类型有关,但如果单凭某一基因位点就对牙周炎的类型或严重程度作出判断,还为时过早。
3 增加牙周炎易感性的家族性疾病
1999 年在做牙周炎的分类定义时,建议如系统性疾病对牙周炎的发生发展有重要影响时,则该牙周炎定义为“系统性疾病的牙周表现”。这些系统性疾病大多为血液性疾病或某些遗传性疾病,如定量或定性的白细胞缺陷症、Downs 综合症等。这些疾病均具有中性粒细胞数目或功能的异常,破坏牙周组织,或影响宿主对牙周致病菌的免疫反应。
中性多形核白细胞( polymorphonuclear leukocyte,PMN) 是宿主抵抗牙周致病菌的重要吞噬细胞。当细菌入侵时,吞噬细胞进入组织,PMN 在趋化因子的作用下为内皮细胞表面的粘附分子家族成员整合素和选择素所启动,移出血管进入组织,最终行使抗菌杀菌作用。PMN 功能的遗传缺陷将导致机体对微生物的敏感性增高。Wilson 等 提出PMN 表面受体FcγRIIa-H131 等位基因与PMN 吞噬和杀菌作用相关。局限型青少年牙周炎患者血清中抗伴放线放线杆菌IgG 抗体水平偏高,当Fc 受体类型为FcγRIIa-H131 时,PMN 才能在IgG 抗体调理作用下吞噬杀灭细菌。Wilson 认为黑人局限型青少年牙周炎发病率高于其他人种,是由于该人群中血清抗伴放线放线杆菌IgG 抗体占优势,且FcγRIIa-H131 基因在该人群的PMN 表面发生率较高,使Fc受体对抗伴放线放线杆菌IgG 抗体的识别能力较弱,从而对局限型青少年牙周炎易感。周期性、慢性及家族温和性中性粒白细胞减少症与重度广泛性牙周炎有关,并且对牙周组织的破坏可持续终身。此外,Chediak-Higashi 综合征、白细胞粘附缺陷病、掌跖角化-牙周破坏综合征都与广泛性骨缺失和永久性缺牙有关。
 
周娜,陈晖
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