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染色体检测技术的发展及其在遗传病诊断中的应用
(2015/5/18) 浏览人数: 296
       人类的先天性遗传疾病是人出生就具有的先天性疾病,是被世界公认为难以治愈的疾病。常规的细胞遗传方法只能检测到小染色体是否具有缺憾,但是很多行为异常或者智力障碍等疾病都是由染色体的亚显微变异造成的,传统方法很难检测到。近几年出现了一种新的有别于传统细胞检测的技术——染色体检测技术,此项技术很好地克服了传统检测方法的不足,能够检测到染色体的亚显微变异情况,检测到整个染色体基因组的完整程度,这种技术被叫做“微阵列一比较基因组杂交”(aCGH)。aCGH技术在美国的临床诊断检测已经取得了辉煌的成果,成为了诊断自闭症、智力障碍、发育缓慢和发育畸形等遗传疾病的首选检测方法,该方法在世界上已经得到了确认,具有很好的发展前景。
 
1 细胞遗传学检测技术
    人类遗传疾病的产生原因不是单一的,有的是由于染色体数目的变化,有的是染色体内部的某个片段发生的突变,最小的治病原因可以是单个核苷酸。经过研究发现,微型畸变(发生在染色体亚显微结构的变异)不太可能用传统的细胞检测技术发现,当人类遗传病发生在这个部位的时候传统的检测方法就显得力不从心了。
    人们对于染色体的认识是逐渐深化的,1956年人类发现正常人的人体细胞含有的染色体数目为46条,这个发现具有划时代的意义,很多疾病(如特纳综合征、唐氏综合征等遗传疾病)都是由于染色体数目增加或者减少造成的。1970年出现了染色体带型显现技术。在1980年,出现了高分辨率的染色体显现技术,通过此项技术人类能够观察到更加细微的染色体畸变晴况,此项技术发现了猫叫综合征的染色体治病位置。1986年出现了荧光原位杂交技术,此项技术能够检测到显微镜下难以看到的细微染色体畸形,通过此项技术成功了检测出了多种遗传疾病。1992年另外一种全新的染色体检测技7R一比较基因杂交技术(CGH)出现了,技术最初是用于肿瘤细胞的检查,后来由于它的高分辨率被逐渐用于遗传疾病的检测中。又过了5年的时间,在比较基因杂交技术的基础上发展的染色体微阵列分析技术(~PaCGH),技术以可以检测到全基因的发生畸变的特性迅速受到人们的关注,并在临床上开始应用,同时该技术还具有DNA需求量很少、操作简单、结果稳定快速等优点,帮助研究人员发现了多种遗传治病基因 。
染色体微阵列分析技术的操作原理主要是将患者的DNA和正常人的DNA使用不同的荧光物质进行标记,然后将它们进行混合,观察2种DNA在杂交后在探针区域出现的拷贝数量,通过DNA的拷贝数量来判断患者的染色体基因是否正常。
 
2 基因组遗传病
     在基因组结构较为复杂的区段,往往是基因容易发生畸变的区段,该区域在发生变形或者增加缺失的可能性较大。在基因组重排区域的致病基因发生变化,导致疾病的,被称为基因组病 。由于基因编码区域的蛋白质要发挥它的生理功能必须需要一定剂量,因此当剂量敏感基因不足时就会导致疾病的发生。大多数的遗传病患者的染色体微畸变时发生在生殖细胞形成的时候,细胞在分裂重组过程中发生了变形,此类患者的父母不会有疾病,只是在生殖细胞形成以后才产生了细胞微畸变。
 
3 已知微畸变致病染色体状况
      利用染色体微阵列分析技术(aCGH)已经成功发现了大量遗传病的致病基因,并且还有越来越多的致病基因正在被发现,人们已经将致病基因建立基因组病数据库(ECIPHER),将这些基因重排导致遗传病的基因位置、畸变特点和主要症状汇总到一起。如疾病名称为1q21.1染色体畸缺综合征的染色体位置位于1q21.1处,是基因产生了缺失,主要症状是神经精神病,小头畸形。&JL巨脑畸形综合征的发病基因位于染色体的5q35处,是由于基因的缺失,主要的病发症是发育迟缓,骨骼生长过快,大头畸形等。遗传病10q22-q23染色体畸缺综合征是由于染色体的10q22-q23处的基因缺失,病发症是智力低下,神经精神病。迪乔治综合征的发病是由于染色体2q11.2处的基因缺失导致,此处的缺失通常会导致发育迟缓,智力低下和先天性心脏。5q35染色体畸增综合征是由于染色体5q35处的基因扩增造成的,疾病的主要症状是矮小,语言障碍,小头畸形。
 
4 染色体微畸变的产前检测
     相对于传统的细胞检测方法,应用aCGH技术可以大大提高检测染色体发生畸变的成功率,并且此项技术只要少量的DNA,检测周期也只需要5~7d。研究表明,经过对200位孕妇做aCGH和常规染色体检测技术的产前检查发现,有5%发生了畸变,其中有2例发生了微畸变,这2例畸变没有被常规的检测手段检测到,只有aCGH技术能检测到 。
通过aCGH技术,人们对遗传病的研究发展到了微畸变的层次,大大增加了产前诊断出遗传病的成功率,可以有效地减少患有神经精神病、头部畸形、智力低下、先天性心脏病等遗传疾病新生儿的出生率,对于国家的计划生育政策有巨大的帮助。
 
 
 
作者:李娇娜
来源:当代医学,2013
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