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个性化基因疗法治疗眼疾
(2015/11/16) 浏览人数: 206

      最近,哥伦比亚大学医学院中心(CUMC)的研究人员研制出一种方法,为色素性视网膜炎(RP,是视力丧失的一个主要原因)患者开发出个性化基因疗法。该方法首次利用诱导多能干细胞(iPS)技术,将皮肤细胞转化为视网膜细胞,然后将其作为一个患者特异性疾病模型,用于疾病的研究和临床前试验。

      利用这种方法,Stephen H. Tsang博士带领的研究小组表明,MFRP(膜卷曲相关蛋白)基因突变引起的一种RP形式,可破坏赋予视网膜细胞结构完整性的蛋白质。他们还表明,这些突变的影响可以通过基因疗法而得到逆转。该方法可能被用以研制RP其他形式以及其他遗传性疾病的个性化疗法。相关研究结果发表最近的《Molecular Therapy》杂志——美国基因与细胞治疗协会的官方杂志。

眼科学Laszlo Z. Bito Associate教授、病理学和细胞生物学副教授Tsang博士称:利用患者特异性细胞系,来检验基因疗法精确纠正患者遗传缺陷的功效,为推进个性化医学领域的发展提供了另一种工具。

        RP可能在婴儿期开始,最初的症状通常出现在成年早期,从夜盲症开始。随着疾病的进展,患者视力逐渐丧失。在后期阶段,RP可破坏黄斑中的光感受器(其负责良好的中央视力)。据估计,RP影响美国至少7.5万人和全世界150万人。

      已知有超过60种不同的基因与RP相关,因此很难开发出该疾病的模型。动物模型虽然有用,但是由于种间差异,有很大的局限性。研究人员还利用来自眼睛库的人视网膜细胞来研究RP。虽然这些细胞反映了疾病的最后阶段,但是,它们很少反映出疾病是如何发展的。因为从患者获取视网膜细胞非常危险,所以目前还没有RP的人组织培养模型。最后,人类胚胎干细胞在RP研究中可能是有用的,但是它们充满了道德、法律和技术问题。

      iPS技术的使用为这些限制和问题提供了一种途径。研究人员可以诱导患者自身的皮肤细胞恢复到一个更基本的、胚胎干细胞样的状态。这种细胞是多能性的,意味着它们可以被转化为各种类型的特化细胞。

      在目前的研究中,CUMC研究小组使用iPS技术,将取自两位RP患者(每名患者具有一个不同的MFRP突变)的皮肤细胞,转化为视网膜细胞,从而制备了患者特异性模型用于疾病研究和检测潜在的治疗方法。

      通过分析这些细胞,研究人员发现,MFRP的基因突变的主要作用是,破坏肌动蛋白的调节,肌动蛋白是构成细胞骨架、赋予细胞结构完整性的脚手架。Tsang博士称:通常情况下,细胞骨架看起来像一系列连接的六边形。如果细胞失去其结构,它就失去了发挥功能的能力。

研究人员还发现,MFRP与另外一个基因CTRP5共同发挥作用,正常的肌动蛋白调控需要这两个基因之间的平衡。

      在下一阶段的研究中,CUMC研究小组使用腺相关病毒(AAVs),将MFRP的正常拷贝,引入iPS来源的视网膜细胞中,成功地恢复了细胞的功能。研究人员还利用基因疗法来拯救” MFRP基因突变导致的RP小鼠。根据Tsang博士介绍,小鼠的视觉功能得到了长期改善,光感受器数目得以恢复。

      本文共同作者、CUMC发育细胞生物学助理教授Dieter Egli博士指出:这项研究提供了体内和体外证据表明,MFRP基因突变引起的视力丧失,可以用AAV基因疗法进行治疗。Tsang博士认为这种方法也可以用于研究其他RP形式。他说:通过基因组测序研究,我们发现有数百个遗传拼写错误与RP相关。但直到现在,我们很难能查明是否这些拼写错误真正会引起RP。原则上,iPS细胞可以帮助我们确定这些基因是否真的会引起RP,了解它们的功能,并最终制定个性化的治疗方法。

 来源:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NjI3ODAwMg==&mid=400820165&idx=1&sn=a0bdea8b932331ba9c20b524f8747603&3rd=MzA3MDU4NTYzMw==&scene=6#rd

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