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遗传性疾病的基因治疗(二)
(2015/11/19) 浏览人数: 891
   
     RNA病毒(如Y逆转录病毒、泡沫病毒及慢病毒)已用于介导基因整合⋯。无论是病毒启动子(如逆转录病毒的长末端重复序列)还是病毒或细胞内部启动子均可应用。y逆转录病毒载体只对处于分裂中的细胞有效,因为整合前的复合物不能通过核膜,而慢病毒载体可以将基因转导入未分裂的细胞染色体中。原病毒来源载体的整合位点已引起众多学者关注。逆转录病毒载体高频率整合于接近CpG岛的区域。这意味着长末端重复序列也能以活化的基因为目标,而与转录起始位点的方向性无关。来源于HIV或恒河猴免疫缺陷病毒的慢病毒样载体可以以活化的基因为靶标。动物实验和scID—x1患者的临床试验均提示,完整的逆转录病毒的长末端重复序列也具有基因毒性。其他的策略包括采用修饰的自动失活的长末端重复序列结合内部启动子或位点特异性整合作用,如噬菌体的c31整合酶可介导罕见基因序列导入染色体的整合作用。然而,这一方法的临床应用仍处于假说阶段,因为不可控的、非特异性重组事件和染色体不稳定时有发生。
    DNA病毒可以作为一种非整合式导人治疗性基因的载体。多数研究集中于4种病毒,即腺病毒、腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒和EB病毒。由于这些病毒的遗传物质通常不会整合入宿主细胞,也不会随宿主细胞的分裂而复制,因此其应用仅限于有丝分裂后的细胞。主要缺点在于其较强的免疫原性(这些病毒通常可感染人),这一结果可以在嗜血杆菌B的基因治疗试验中观察到。然而,适应性免疫抑制治疗可能用于限制T细胞和B细胞对病毒蛋白(如腺病毒相关病毒衣壳蛋白)的应答。已通过对整合酶或载体整合酶结合位点进行突变得到了不发生整合作用的慢病毒载体。这种载体对有丝分裂后细胞的稳定转导有效。然而,要获得高滴度的病毒载体尚存在困难。基于质粒的非病毒性载体(无论是否包含脂质体)已被采用。截至日前,所有的努力仅获得了有限的高效基因表达,这是因为在细胞内定位和体内生物利用方面存在闲题。要通过一成熟细胞为靶标治疗遗传性疾病还存在很大困难,除非细胞能长期存活。因此,存在于视网膜或中枢神经系统(神经细胞和胶质细胞)能够长期存活的、有丝分裂后的细胞将成为基因治疗的重要靶标。通过含Leber先天性黑嚎基因JRP65载体的原位视网膜下注射治疗视网膜色素瘤实验模型取得了显著效果。这些结果使得其向临床应用方面更加迈进了一步。临床试验的初期结果表明,该方法安全并可获益,但获益程度有限。但是,该治疗是否在病情的晚期阶段(常为患者诊断之时)仍有效,尚待进一步确认。这一方法对于那些与细胞数量缺失有关的遗传性疾病(如Fanconi贫血)意义重大:干细胞是遗传性疾病基因治疗的天然候选细胞。如前所述,慢病毒载体能够进行转基因整合进入细胞周期停滞的细胞内,使得该方法具有可行性。
 
 
来源:世界临床医学,2009
作者:Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo
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