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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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口腔遗传性疾病系列讲座(二)
(2016/8/26) 浏览人数: 872
                                                                        遗传性牙体硬组织疾病
                                                                        段小红
一、 遗传性牙体硬组织疾病的基本范畴
       牙体硬组织包括釉质、牙本质和牙骨质,从解剖学的角度,所有涉及这些组织的遗传性疾病,均可以笼统地归为遗传性牙体硬组织疾病,这些遗传性疾病可以单独发生于牙体硬组织,或者作为综合征或系统性疾病在牙体组织局部呈现,但其最终会引起牙的外形(包括大小、组织厚薄、颜色)、硬度、与毗邻组织的关系等方面的变化。
       从广义的角度来讲,遗传性牙体硬组织疾病涉及面很广,包括遗传性釉质病变、遗传性牙本质病变、遗传性牙骨质病变,遗传性牙体形态异常、牙数目异常、牙萌出或脱落异常、咬合异常等。在临床工作中,较为常见的包括过小牙或锥形牙、先天性缺牙、牙排列异常等,如果这些病例伴有家族遗传背景,临床医生应考虑其为遗传性疾病的可能性。本次讲座只涉及主要发生于釉质、牙本质或牙骨质的一些遗传性疾病。
二、遗传性釉质疾病
       较为常见的遗传性釉质疾病为釉质发育不全(amelogenesis imperfecta,AI),AI是指釉质数量和质量呈现异常的遗传性疾病,可伴有其他类型牙的异常以及口腔或口腔外组织异常,乳牙、恒牙均可累及。我们临床上通常称为的釉质发育不全泛指各种原因导致的釉质异常,如外伤、营养、药物等因素造成的釉质发育异常,所对应的英文应该是enamel dysplasia,enamel defects或enamel hypoplasia等。由于中英文表述的差别,建议用“遗传性的釉质发育不全”或“釉质发育缺陷”特别对应于英文表述中的“amelogenesis imperfecta”,在下面的描述中将遗传性的釉质发育不全简写为釉质发育不全或AI以便描述。
       目前约有100种以上的釉质发育不全,其发病率约为1/700~1/14 000,整体来讲AI是一组复杂的遗传性疾病,由于致病基因、遗传特性等不同,表现出复杂多样的临床特征。
1. AI的临床表现与诊断
       根据AI釉质结构特征、临床表现和遗传特征,1988年 Witkop提出了AI的分类方法,2004年Nusier对其进行了修订,目前一般将AI分为4型:发育不全型、成熟不全型、钙化不全型和复合型,有些教材将AI归类为4型15个亚型。(1)发育不全型(hypoplastic):釉质硬度和颜色正常,一些患者的釉质变薄,甚至缺无。釉质表面光滑或出现多个沟、凹、点窝;某些牙可出现形态异常,如前牙切缘的形变,或者伴有开牙合。(2)钙化不全型(hypocalcified 或dysmineralised):釉质矿化程度低,表面粗糙,质地较软,容易碎裂;釉质色泽变暗。(3)成熟不全型(hypomaturation):釉质的厚度和硬度基本正常,但颜色呈现一定变化,如色素沉着、白灰样改变等。(4)复合型:全口或部分牙、甚至同一颗牙出现发育不全型、成熟不全型或钙化不全型(图1)。
       根据患者临床特征、X线片、家系分析等可做出诊断。本病应与遗传性乳光牙、四环素牙、放射线过量引起的釉质发育不全、氟牙症等相鉴别。需要注意的是,导致AI的致病基因的种类及其突变类型与临床表型存在很大的关系。
2. AI的候选致病基因及其临床特征
       引起釉质发育不全的牙源性基因有釉原蛋白基因(amelogenin,AMEL)、釉蛋白基因(enamelin,ENAM)、基质金属蛋白酶20(matrix metalloproteinas 20,MMP20)的编码基因和激肽释放酶(kallikrein-4,KLK4)编码基因等。目前陆续发现的基因还有distal-less homeobox 3(DLX3)、family with sequence similarity 83,member H(FAM83H)等。由于釉原蛋白的编码基因定位于X染色体上,而其他候选基因定位于常染色体上,因此AI的遗传模式表现为多种形式。
       AMEL突变引起的X连锁型的AI表现为发育不全型和成熟不全型。其中发育不全型AI釉质硬度正常,厚度减少,因此牙显得较小,X线检测无明显异常;釉质表面变异较大,或光滑或出现点、窝样凹陷、局部形状变异等。成熟不全型的AI可以累及乳牙和恒牙列,乳牙呈不透明的白垩色,而恒牙出现黄色、棕色或白色,这些牙的釉质厚度正常,但硬度减低;釉质易磨损,但程度较钙化不全型轻,有些釉质还可出现雪帽型改变。
       ENAM基因突变引起的AI呈常染色体显性或隐性遗传,临床表现为局部或广泛的釉质发育不全,有些在釉质表面出现水平排列的点样和沟槽凹陷,在牙冠中1/3更为显著;有些患者伴随开牙合,和/或垂直方向颌关系的不协调。通过比较MMP20和KLK4基因突变引起的釉质发育不全,人们发现其共性在于患牙牙冠大小和形状正常,釉质脆性大,易剥脱,X片显示矿化密度减低。两种AI的釉质都有色素沉着,KLK4突变的牙呈均匀的深黄灰色,而MMP20基因突变的牙呈不均一的灰棕色,仍有一些光泽。
3. 系统性遗传病与釉质发育异常
       伴随釉质发育异常的系统性遗传病或综合征其全身症状可以涉及多种组织,如眼、耳、皮肤、毛发等,一些患者也会出现骨、肾脏、神经系统、机体代谢等异常。常见伴随AI的综合征有毛发-牙-骨综合征、视锥-视杆细胞营养不良伴釉质发育不全、Kohlschütter-Tönz综合征、釉质发育不全伴随肾脏疾病、眼-牙-骨发育不良、维生素D依赖性佝偻病、抗维生素D佝偻病、自身免疫性多腺体综合征、Pfeiffer-Palm-Teller综合征、Rubinstein-Taybi综合征、Morquio A综合征、关节挛缩和外胚层发育不良(arthrogryposis and ectodermal dysplasia)等。
       伴随釉质发育异常的综合征患者来口腔就诊的原因包括美容修复、常规牙体治疗等,有些人并未意识到其罹患系统性疾病。针对该类患者,接诊医生应仔细问诊,进行必要的全身检查和辅助检查,以防漏诊和误诊。
三、遗传性牙本质疾病
       Shields等将遗传性的牙本质发育异常分为牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta,DGI)和牙本质发育不良(dentin dysplasia,DD)两大类,其中牙本质发育不全存在三种类型,即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型(DGI-Ⅰ、DGI-Ⅱ和DGI-Ⅲ),牙本质发育不良分为Ⅰ型和Ⅱ型(DD -Ⅰ和DD -Ⅱ)。
1. 牙本质发育不全
       DGI-Ⅰ是指遗传性骨骼疾病成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)在牙本质的局部表现,其候选基因主要为Ⅰ型胶原的编码基因;DGI-Ⅱ即传统所指的遗传性乳光牙本质(hereditary opalescent dentin),简称乳光牙;DGI-Ⅲ也称白兰地酒型牙本质发育不全(brandywine type dentinogenesis imperfecta),仅见于美国马里兰州少数人群,临床表现为特殊的遗传性乳光牙本质。
       DGI-Ⅱ为独立发生在牙本质的发育异常,发病率约1︰6000~1︰8000。乳、恒牙皆可受累,病变严重程度和牙的发育阶段有关,乳牙受累最重,其次是恒切牙和第一磨牙,第二、第三磨牙较少被累及。刚刚萌出的牙形态正常,呈灰蓝色、棕色、乳光色或琥珀色,有明显的半透明样改变。表层釉质极易折断剥脱,暴露的脆弱牙本质容易被磨耗,使得牙冠变短;严重时可接近牙槽嵴。X 线检查见病变牙呈球形牙冠,颈部紧缩。由于继发增生的牙本质过度沉积,根管和髓室较早关闭,呈线状或完全消失,易导致根折和反复根尖周感染。根据牙特有的乳光浅黄褐色、易磨耗,X线片典型的髓腔容积缩小或完全堵塞,可做出诊断(图2)。
       DGI-Ⅱ属于常染色体显性遗传,其外显率为100%,致病基因为牙本质涎磷蛋白基因(dentin sialophosphoprotein,DSPP),后者可以合成两个蛋白即牙本质涎蛋白(dentine sialoprotein,DSP)和牙本质磷蛋白(dentine phosphoprotein,DPP),这些蛋白表达减少或缺失严重影响牙本质的矿化程度,也是造成DGI-Ⅱ患者牙体组织不耐磨耗的根本原因。
       DGI-Ⅰ的口腔临床表现与DGI-Ⅱ近似,如牙本质易磨耗、牙形态异常、髓腔闭锁等;其他异常包括下颌恒切牙的顶端出现边界清楚的透亮区、细尖、牙冠出现横向条纹着色、牙异位萌出或者恒牙阻生等。DGI-Ⅰ患者具有不同程度的骨骼病变,如骨形变、骨质稀疏、骨脆性增大等;骨折多发;患者多身材矮小;伴随肌腱、筋膜、韧带、牙本质和巩膜等病变。当DGI-Ⅰ患者的骨骼特征不明显时,单从牙本质特点上很难区分DGI-Ⅱ与DGI-Ⅰ,其唯一的鉴别要点是患者是否有蓝色巩膜特征,因为DGI-Ⅱ的致病基因为DSPP,后者在巩膜不表达。
2.      牙本质发育不良
       Ⅰ型牙本质发育不良又称根部牙本质发育不良(radicular dentin dysplasia),也称为无根牙(rootless teeth),其冠部釉质和牙本质基本正常,但根部牙本质组织丧失,牙根短缩。人群中DD-Ⅰ的发病率为1︰100 000,乳、恒牙都可发生。患牙颜色正常或呈乳白色、蓝色或棕色;病变发生时期不同,受累牙的牙根形态也不尽相同,若发生在牙根发育的早期,牙根几乎缺如;如果发生在牙根晚期,可以形成各种小根畸形。临床上患牙常较早出现松动、易脱落,由于根部牙本质的强度减低,拔牙时容易发生根折。
       Ⅱ型牙本质发育不良又称为冠部牙本质发育不良(coronal dentin dysplasia)和不规则牙本质发育异常,许多特征似牙本质发育不全,因此,Witkop 建议将其视为牙本质发育不全的一种类型。乳、恒牙均可受累,患牙牙根长度正常。受累的乳牙呈蓝色、琥珀色、半透明棕色或黄褐色,磨损迅速。恒牙颜色正常或呈灰褐色,牙体有正常磨损。X线片可见球形牙冠、颈部缩窄、根管细,牙髓腔早期关闭。。
       DGI-Ⅱ、DGI-Ⅲ和DD-Ⅱ具有独立的遗传性状,呈常染色体显性遗传,其候选基因均为DSPP。
3. 其他系统性遗传性疾病与牙本质发育不全
       Goldblatt综合征(Goldblatt syndrome)又称为脊柱干骺发育不良伴牙本质发育不良(spondylometaphyseal dysplasia with dentinogenesis imperfecta)或牙本质软骨发育不良(odontochondrodysplasia,ODCD),患者表现出脊柱干骺发育不良、关节松弛、乳牙可出现DGI或Ⅱ型牙本质发育不良,而恒牙无明显异常。Schimke 骨免疫发育不良(Schimke immuno osseous dysplasia,SIOD)是一种常染色体隐性遗传疾病,伴随脊柱骨骺发育不良、肾功能紊乱、T细胞免疫缺陷;该类患者也可出现DGI样特征。其他可出现牙本质异常的系统性遗传病还包括:高磷酸血症型家族性类肿瘤钙质沉积综合征、家族性低血磷维生素D抗性佝偻病、原基性侏儒症伴牙发育异常等。
       对一些牙体组织重度磨耗、同时又家族史的患者,口腔医生应考虑其是否为DGI或DD,当观察到患者有明显的全身特别是骨骼异常时,应从整体的角度认识这些疾病,判断是否可能是一些综合征或系统性遗传疾病。
四、遗传性牙骨质疾病
       遗传性牙骨质疾病最为常见的是牙骨质增生,大量继发性牙骨质沉积于牙根表面。孤立发生于牙骨质的包括弥漫性牙骨质增生和巨型牙骨质瘤,系统性遗传性疾病伴随牙骨质增生的有Paget骨病、致密性成骨不全和家族性腺瘤性息肉病等。
1.  弥漫性牙骨质增生
       一般来讲,弥漫性牙骨质增生(diffused hypercementosis)的病变仅发生于颌骨,颌骨以外无类似病变;通常颌骨无膨隆畸形,当病变区扩大时,牙根对应的颌骨组织萎缩;牙骨质增生若不合并感染,患者可无任何症状,但X线检查可见牙根周围不规则的密度增高。若合并感染,则出现牙松动或牙列变形,牙龈反复肿胀流脓、疼痛,患者的临床表现类似于颌骨骨髓炎,有时有瘘管形成。由于患牙牙骨质增生,牙根粗大,表面不光滑,与牙槽骨融合不易分离,即便患牙松动,其拔除依然困难。此病为常染色体显性遗传,候选致病基因不详。
2. 巨型牙骨质瘤    
       巨型牙骨质瘤(gigantiform cementoma)又称家族性巨型牙骨质瘤(familial gigantiform cementoma),家族性多发性牙骨质瘤(familial multiple cementoma)或根尖周牙骨质发育不良(periapical cemental dysplasia)等。本病较为罕见,青少年期发病,进展缓慢,常对称发生于颌骨,上下颌骨4个区可全部累及。临床表现为颌骨区出现X线阻射团块;病变部位为致密的、高度钙化的、几乎无细胞的牙骨质,无血管形成。通常巨型牙骨质瘤区域伴随颌骨膨大、感染、死骨形成。此病为常染色体显性遗传,相关致病基因不详。
3. 牙骨质化纤维瘤
       牙骨质化纤维瘤(cementifying fibroma)是颌骨中心性良性肿瘤,又称为牙骨质骨化纤维瘤(cemental ossifying fibroma),可分为青少年小梁状骨化纤维瘤(juvenile trabecular ossifying fibroma,JTOF)及青少年沙瘤样骨化纤维瘤(juvenile psammomatoid ossifying fibroma,JPOF)两种组织变异型。该病主要发生于10~39岁,好发于女性。不同组织学亚型的平均发病年龄有差异。JPOF患者约20岁左右,而经典的骨化纤维瘤为35岁。JTOF患者的发病年龄更小(8.5~12岁)。牙骨质化纤维瘤主要见于下颌后部,JPOF主要发生于鼻窦的骨壁,而JTOF好发于上颌。主要表现为受累骨的膨隆,X线表现为边界清楚的病变,根据所含软组织和硬组织成分的不同,可出现阻射区和透射区。一般肿瘤生长缓慢,瘤体增大时可使颌骨膨胀变形并使牙移位。在患者无明显症状时,主要依赖于X线片的特征表现来进行诊断。其候选致病基因可能是定位于1q25-q31Ⅱ型甲状旁腺功能亢进基因(hyperparathyroidism,HRPT2)。
4. 其他系统性遗传性疾病与牙骨质异常
       Paget骨病(Paget disease of bone,PDB)为常染色体显性遗传,主要表现为全身骨骼变形,上下颌骨均可受累,Paget骨病发生于上颌骨时可出现牙骨质增生样表现。其他出现牙骨质增生的还包括致密性成骨不全,后者为一种罕见的遗传性骨骼疾病,表现为全身骨密度增高,多发骨折等。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)表现为肠多发性腺瘤、多发性骨瘤、皮肤及其他软组织的肿瘤,为常染色体显性遗传。据报道约18%FAP患者出现牙异常,表现为牙骨质增生、多生牙、埋藏牙、先天性缺牙、后牙出现异常的长而尖的牙根、牙瘤等。
       总体来讲,很多牙骨质增生患者在病变较轻时无自觉症状,只是在拍X线片时或牙骨质病变继发感染就诊时偶尔被发现,这类疾病的诊断在很大程度上依赖于影像学的检查,治疗的难点在于很多牙骨质的病变与牙槽骨紧密相连,同时易引发各种颌骨病变。
五、总结
       釉质、牙本质和牙骨质是重要的牙体硬组织,单独发生于这些组织的遗传性疾病是口腔遗传性疾病中独特的一些类型,也是口腔医生在临床过程中较常遇到的一类疾病,本讲座列举了一些常见的遗传性牙体硬组织疾病,期望加深口腔医生对这些疾病临床表现的认识,有助于对其正确诊断与鉴别诊断。同时我们也应认识到,还有很多系统性遗传病也伴随牙的各类异常表现,对这些异常牙表现的认识可以帮助对某些综合征的正确诊断。如根据Winter-Baraitser 数据库(伦敦发育异常数据库,London Dysmorphology Database,LDDB,版本1.0.12)显示,有793个关于异常牙的词条,其中牙形状异常的147个,先天性缺牙的219个,单发于牙本质的28个,单发于釉质的128个,口腔医生在临床中遇到这些系统性遗传病患者时,应仔细问诊和检查,必要时进行多科会诊,从宏观的角度认识这些疾病,选择最佳的治疗方式,避免只关注牙体组织的病变特征。
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