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第四军医大学口腔医院口腔遗传病门诊
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口腔遗传性疾病系列讲座(三)
(2016/8/26) 浏览人数: 885
                                                                                      常见遗传性颅颌骨疾病
                                                                  Common hereditary craniofacial diseases 
                                                                                                     段小红  
       根据《国际遗传性骨病分类标准(2006年版)》,遗传性骨病接近400种,其临床表现各异,其中不乏在颅骨和颌面有显著特征的疾患,如巨颌症(cherubism)、锁骨颅骨发育不全(cleidocranial dysplasia,CCD)等;成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)、骨硬化症(osteopetrosis)等病变虽涉及全身,但在颌面部也有其特殊的临床表现,本讲针对这些疾病归纳和总结。
一、颅面特征显著的遗传性骨病
1.巨颌症:又称家族性颌骨纤维异常增殖症,是一种少见的颌骨多囊性病,约80%的病例有家族遗传倾向,表现为常染色体显性遗传特征。发病率未知,目前全世界报道的巨颌症约250例,我国对该病例的报道近30例。巨颌症由Jones于1933年首先报道,其主要特征为上、下颌骨呈对称性无痛性肿大、眼球突出、眼球向上凝视,有人称之为“小天使脸样病”。
       巨颌症通常在2~5岁发病,最初几年颌骨快速膨隆;青春期后病变基本稳定,并逐渐消退;进入成年期,异常增长的纤维组织可以被骨组织替代,有些患者成年后面形基本恢复正常,因此有人认为巨颌症是一种良性的、具有自限性的疾病。巨颌症病变主要侵犯下颌骨,多见于下颌角区,颌骨表面光滑或呈不规则形。巨颌症的临床表型差别很大,有些患者无任何自觉症状,而有些患者下颌膨胀严重,使舌抬起,影响言语、咀嚼、吞咽和呼吸。上颌也可被侵犯,若侵犯眶底,眼球可抬高,露出巩膜。颌骨的过度肿大还可引起乳牙移位、牙列不齐、牙间隙增大或牙缺失,有时伴牙萌出困难。颌骨外最常累及的部位为股骨和腓骨。
        巨颌症进展期X 线表现为颌骨膨胀,有多房囊性阴影,边界清楚或伴有弧形硬化,有少量骨间隔,常见多颗埋伏牙或移位牙位于囊性透射区。病变静止后囊性区的密度逐渐升高,或呈毛玻璃样。
        巨颌症的病变初期骨组织被富有血管和细长型成纤维细胞的纤维结缔组织代替,基质间有大量弥漫或灶性分布的多核巨细胞,这些细胞常围绕或紧贴血管壁,或在血管腔内。血管壁薄、易出血,在血管周围有嗜酸性物质呈袖口状沉积。病变后期纤维成分增多,巨细胞减少,新生骨逐渐替代病变组织。
       有些综合征也会伴随巨颌症的特征,如Ramon综合征、Noonan综合征、脆性X综合征等。Ramon综合征患者身材矮小,智力低下,牙龈肿大;Noonan综合征患者身材矮小、心脏缺陷、面部畸形显著;脆性X综合征只影响男性,患者有听力障碍和认知障碍。巨颌症还应与以下疾病相鉴别:巨细胞瘤、巨细胞肉芽肿、骨化纤维瘤、骨纤维异常增殖症、动脉瘤性骨囊肿、甲状旁腺功能亢进性棕色瘤、成釉细胞瘤和角化囊肿等。
       巨颌症的手术时机对预后十分重要。有些患者由于误诊而过早手术,不仅导致后期病变复发,并且掩盖了巨颌症典型的临床和病理特征,为后期的正确诊断和治疗带来很大困难,必要时需要基因诊断。巨颌症的主要候选致病基因为SH3BP2。
2.颅骨锁骨发育不全:由Meckel(1760年)和Martin(1765年)提出,病变主要涉及颅骨和锁骨,为常染色体显性遗传。发病率约百万分之一,目前已有超过 1 000 例的报道,我国对该病的报道有六十余例。
         CCD的主要骨骼特征表现为颅骨短宽,头颅指数超过80。多数患者颅缝表面有沟形成,从鼻根延伸至矢状缝、前囟关闭延迟,缝间骨形成。锁骨单侧或双侧缺如,肩峰末端缺损,引起肩活动范围受限,只适于向前运动,与锁骨相关肌肉的大小及附着部位都有所改变。其他涉及部位包括耻骨联合、脊椎、骨盆等。患者还可出现传导性听力损害。
         CCD的口颌表现:面形圆短、小脸、额顶部突出,上颌骨、颧骨发育不全,鼻根宽、鼻梁塌陷,眼距宽。腭盖高拱,可伴有腭裂或腭黏膜下裂。CCD牙列特征为乳牙萌出正常但吸收缓慢,除第一恒磨牙和其他个别牙外,多数恒牙萌出异常,同时恒牙牙冠形成后,牙板再次形成多生牙,在上颌中切牙和尖牙部位发生率较高,最终表现为已萌出和埋藏牙数目增多,额外牙通常发育不良。
        CCD的一些特征也可出现在其他疾患,如圆头型和颞部突出可见于佝偻病、枕骨发育异常、脑积水、成骨不全及骨发育障碍矮小症等;颌骨发育不良可见于阿佩尔综合征和克鲁宗综合征;鼻梁塌陷可见于少汗型外胚层发育不良、斯蒂克勒综合征;CCD患者特征性的肩部表现与子宫内或出生时骨折表现相似,因此CCD需要与以上疾病相鉴别。
       锁骨颅骨发育不全的病理特征为骨质硬化,骨细胞和成骨细胞稀少,骨髓腔变小,同时骨髓中血管成分少,呈纤维性变。RUNX2编码成骨特异性的转录因子,即核心结合因子a(core-binding factor al,CBFA1),其基因突变在CCD患者中的检出率为65%~80%。
三、其他较常见的遗传性骨病
1.成骨不全:又称为脆骨病,主要累及骨骼、肌腱、筋膜、韧带、牙本质和巩膜等组织,发病率为1/20 000~1/40 000。根据OI临床特征、X线表现和遗传模式,1979年Sillence将OI分为4种类型,2010年出版的第7版《Gorlin头颈综合征》将OI列为7类。   
       OI的临床表型差异很大,从无明显症状到多次反复骨折、严重畸形、甚至多脏器受累而死亡。临床上通常将OI分为先天型和迟发型两种。先天型OI患者出生时病变已明显,骨十分脆弱,多为死产儿或在出生后不久死亡。迟发型则在出生后不同时期发病,其特征为骨脆弱、易骨折,骨折后愈合速度正常,但形成过多的骨痂,似骨肉瘤。骨折年龄越小预后越差,并且骨折后的不良愈合易引起各种骨骼畸形,如椎体普遍变扁,呈双凹形或楔样变,椎体后突或侧后突伴胸廓扭曲、塌陷(图1A);OI患者的全身骨骼系统均可出现不同程度的病变,涉及肋骨、骨盆、关节等,畸形可继发神经系统症状,如脑积水、颅神经功能障碍、脊柱畸形所造成的截瘫等。一些OI患者的巩膜呈蓝色或其他深色改变,这是由于巩膜极薄,透出脉络膜的蓝色所致(图1B)。还有的患者出现听力受损、关节韧带松弛以及毛细血管出血等症状。
       各类型OI的颅骨表现存在一定的差异:Ⅰ型的颅骨生长不足或缺陷,其各种线性参数小于正常值,但无明显的颅骨变形。Ⅲ、Ⅳ型OI的颅骨生长减缓显著,可产生颅底变形、下颌转向生长等。OI的其他颌骨表现包括牙槽突和下颌髁突垂直向的生长不足、颌骨骨皮质变薄等;一些患者可出现骨性III类错牙合或开牙合。
       OI患者的口腔特征为牙本质发育不全,其临床表现与II型遗传性牙本质发育不全(乳光牙)近似,釉质和牙本质易分离、牙本质易磨耗、牙形态异常、髓腔闭锁等(图1C、D),这也是OI患者到口腔科就诊的常见原因之一,此时需要与乳光牙鉴别,后者不伴随全身的骨骼病变特征,也不会出现蓝色巩膜。
       成骨不全X线检查的主要特征为普遍性骨质稀疏、骨皮质菲薄、髓腔相对变大、有时呈囊样改变;多发骨折;各种继发骨骼畸形;颅骨菲薄,骨缝存在,前后凸出,枕部下垂,牙槽板吸收等。成骨不全需要与软骨发育不全进行鉴别诊断。后者是一种全身对称性软骨发育障碍,主要表现为四肢粗短、但躯干近乎正常的侏儒畸形,一般无骨折。成骨不全所造成的骨骼畸形、骨折和骨痂应与迟发性幼年骨质疏松、骨肉瘤、骨软化和佝偻病、维生素C缺乏症、骨纤维异常增生、关节活动过度综合征及先天性假关节相鉴别。
       胶原是骨基质蛋白的主要成分,参与骨的生长和矿化,约90%的OI患者是由于编码Ⅰ型胶原α1链和α2链的基因COL1A1、COL1A2突变所致。其他成骨不全的候选基因包括:CRTAPLEPRE1、PPIB、SERPINH2、SP7、SERPINF1等。
2. 骨硬化症:又称大理石骨病、石骨症、Albers-Schönberg病等,于1904 年由Albers Schönberg首先报道,是一种少见的遗传性骨病,其发病率约一万分之一,男性稍多于女性。OMIM根据骨硬化症的遗传方式将其分为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传两大类,依据临床表现再细分,前者可分为7型,后者可分为2型。临床表现差异较大,有些骨硬化症患者无任何不适症状,通常是因为骨折或其他情况做X线检查时偶然发现。
       骨硬化症根据其临床表现分为三类:恶性型或婴儿型、良性型或成人型、中间型。恶性型或婴儿型是最严重的一种骨硬化症,起病较早,发生于出生前后或儿童期,病情严重者出生后不久即死亡。患者出现全身弥漫性的骨硬化(图2A)及一系列症状,如视神经萎缩、骨髓腔闭塞所致的贫血、继发性肝脾肿大、前额突出、脑水肿、垂体受压所致尿崩症、脑神经压迫症状、听力丧失以及骨质脆弱易骨折等。此型患者一般在 20 岁前死亡,死亡原因主要为贫血和继发感染。良性型或成人型骨硬化症多在 20 岁以后才被发现,病理性骨折是该型骨硬化症最早出现的症状,也可出现脑神经压迫等全身症状。中间型骨硬化症患者骨密度增加,可出现频发骨折、巨颅和中度贫血,部分症状与恶性婴儿型骨硬化症相似,但程度较轻,可存活至成年。
       骨硬化症的颌面部特征为弥漫性骨硬化、继发畸形;易发生骨髓炎,并广泛形成死骨。口腔症状主要包括牙萌出迟缓、先天性牙缺失、畸形牙、釉质发育不全、牙根停止发育、牙早期脱落、牙间隙增大、错牙合畸形等(图2B)。
       骨硬化症等影像学特征为全身骨骼骨质密度增高,骨髓腔变窄或完全闭塞,颅骨变化为颅盖骨密度和颅底密度均匀增加,但颅底增厚不明显。颌骨皮质增厚,骨弥漫均匀硬化,骨髓腔为骨质所充填,牙槽骨硬板不明显。需要鉴别诊断的包括氟骨症、地中海贫血、白血病、致密性成骨不全等。
       由于部分骨硬化症患者的造血功能、免疫功能低下,易引发各种感染,颌骨骨髓炎是常见并发症之一(图2C),也是骨硬化症患者来口腔就诊的常见原因,此类感染常反复发作,死骨形成缓慢,治疗时需要特别注意死骨清除的时机,不要轻易对尚未形成的死骨行刮除术,否则会造成新的创面难以愈合。对于骨硬化症患者行牙槽外科治疗时也应十分谨慎,例如拔除其患牙时,应明确患牙周围的牙槽骨情况,预判拔牙后伤口的愈合情况,否则会导致拔牙创长期难以愈合、继发骨髓炎等。
       骨硬化症的机制在于破骨细胞活性低下和骨吸收功能缺陷,目前已发现近十种调控破骨细胞分化及功能的基因可以导致骨硬化症发生,如 RANK、RANKL、TCIRG1、CLCN7、OSTM1、CA2等。
3. 其他:Paget骨病最早被称为变形性骨炎,发病率为0.01%甚至更高,多在40岁以后发作,并随年龄增加而增高,男女发病率无差别,为常染色体显性遗传。Paget病是一种慢性骨瘤样变性,表现为骨的膨胀、畸形、强度减弱、骨折、骨痛和关节炎,一般多累及中轴骨骼,上下颌骨均可受累。一些患者长期无症状和体征。遗传性颌骨疾病还包括婴儿骨皮质肥厚症 (infantile cortical hyperostosis) 又称 Caffey病,是一种具有自限性、引起骨皮质增厚的疾患,具有常染色体显性遗传特点。有些颌骨肿瘤或瘤样病变也具有遗传特征,如痣样基底细胞癌综合征、多发性牙源性肿瘤综合征、Gardner综合征、多骨性骨纤维异常增殖症等。
       口腔颌面常见的遗传性骨病具有下列特点:① 临床表型差异大。一些患者无明显临床症状,通常是在体检或检查其他疾病时偶然发现;病情严重者出现严重畸形、甚至死亡。②多发骨折、感染和畸形是较常见的症状。一些患者以面形改变、颌骨骨髓炎、面部反复肿胀伴随瘘管等原因就诊于口腔门诊。③骨骼畸形严重时可对临近组织挤压,表现出一系列的症状,如脑组织或神经组织受压迫造成的脑积水、视神经萎缩;胸廓受压造成的呼吸困难等;牙和其他组织受压可出现牙移位、错牙合畸形、舌上抬、眼移位等。④多伴随牙的症状。多数遗传性骨病的致病基因参与调控骨的发育和生理矿化,因此也直接或间接影响牙的发育、矿化和萌出。如成骨不全患者的牙本质易被磨耗,骨硬化症患者多伴随牙萌出障碍和牙根发育异常等。⑤ X线检查对判断遗传性骨骼疾病至关重要。如骨硬化症的骨质呈现高密度影像,成骨不全具有骨质疏松样改变,而巨颌症则表现为多囊性改变等;颅骨的形状、颅缝是否闭合、颅顶骨骼的厚薄、密度等都有助于遗传性颌骨疾病的诊断;此外X线影像学资料可帮助判断骨骼疾病与单个牙或牙列的关系。
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